香港马经甲基丙二酸血症的神经影像学研究进展

  作者:郭斌,杨林峰,曹维金,山东省济南市妇幼保健院放射科;郭凌飞,山东大学附属山东省医学影像学研究所

  甲基丙二酸血症(methylmalonicacademia,MMA),又称甲基丙二酸尿症(methylmalonicaciduria),是一种先天性有机酸代谢异常性疾病,属于多因素常染色体隐性遗传,该病常会造成全身多系统的损伤,尤其是中枢神经系统的损伤。随着我国全面二孩政策的实施,国内陆续发现了不少MMA患者,该疾病虽然发病率低,但其死亡率、致残率很高,常在新生儿期或婴幼儿期发病,如果早期不能及时进行诊断及治疗,将给患者、家庭及社会带来沉重的经济及精神负担。本文主要就MMA的病因、发病机制,尤其是中枢神经影像学诊断方法等方面进行综述,为早期诊断、早期干预及改善预后提供依据。

  MMA是先天性有机酸代谢异常中最常见的类型,主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonyl-CoA-mutase,MCM)缺陷或腺苷钴胺素代谢异常,导致甲基丙二酰辅酶A向琥珀酰辅酶A转换受阻,使血液中甲基丙二酸及其相关有机酸增高,导致甲基丙二酸、甲基丙二酰辅酶A、甲基丙二酰肉碱、丙酸、甲基枸橼酸、β-等中间代谢产物在生物体内异常蓄积,引起线粒体功能障碍,从而造成以中枢神经系统损伤为主的全身多系统损害性疾病。

  中枢神经系统损伤以脑损伤最为明显,主要表现为脑发育、脑结构、脑网络及脑功能损伤等方面。正常情况下,甲基丙二酰辅酶A在MCM及腺苷钴胺素的作用下生成琥珀酰辅酶A,参与三羧酸循环。MMA的病因已基本明确,根据酶缺陷的类型可分为甲基丙二酰辅酶A变位酶(methylmalonylCoAmutase,MCM)缺陷及辅酶钴胺素代谢障碍两大类,即突变型(mut型)和钴胺素型。mut型是由于MCM基因突变,使变构酶活性改变而致病。钴胺素型则是由于钴胺素(变构酶辅酶)的合成、激活或转运环节中存在先天性缺陷,使MCM的有效辅酶-脱氧腺苷钴胺素合成障碍,影响MCM的功能而发病。后者又可细分为6个亚型(cblA、cblB、cblC、cblD、cblF、cblH)。

  mut、cblA、cblB、cblH缺陷型仅表现为甲基丙二酸血症,故称为单纯型MMA;cblC、cblD、cblF缺陷型常合并同型半胱氨酸血症,故称为MMA合并同型半胱氨酸血症。MMA合并同型半胱氨酸血症是国内MMA患者的主要生化类型,国内发现的MMA患者中有60%~80%合并同型半胱氨酸血症,以cblC型最常见。

  依据MMA患者的发病年龄不同,分为早发型MMA和晚发型MMA,以早发型多见。不同类型的MMA患者出现症状的年龄不同。早发型MMA患儿大多数于1岁以内发病,病情发展迅速,死亡率及致残率极高,预后极差;80%的早发型MMA患儿(变构酶活性完全缺乏者)于出生后1周内发病,90%在1个月内出现临床症状;而腺苷钴胺素缺陷或变构酶活性部分丧失的患者大多数在1个月后出现临床症状。

  晚发型MMA患者大多数于1~3岁以后发病,病情隐匿,预后好。本病的临床表现多种多样,缺乏特异性,与该疾病的类型及酶缺陷的程度有关,主要表现为喂养困难、智力低下、精神运动发育迟缓、共济失调、肌张力异常、抽搐、癫痫和嗜睡。

  目前,超声因具有无电离辐射、费用较低等特点,并可以对脑发育、脑损伤程度及神经发育预后方面进行评估,已成为临床上新生儿或婴幼儿脑部检查常用的筛查手段,但其受影像技术的限制,检查范围具有一定局限性,仅对囟门下区域脑组织显示清晰,对其周边脑组织的发育及损伤程度的评估明显低于MRI检查,并且当前囟门完全闭合后无法进行该检查。

  CT的密度分辨力较高,可以清晰显示脑内的结构,但新生儿脑部含水量较多,灰、白质对比度不明显,与脑水肿引起的低密度难以鉴别,然而CT又具有电离辐射,从而大大限制了CT在评估脑发育及脑损伤方面的应用。SPECT和PET具有较高的敏感度,可以对脑功能及代谢方面进行评估,然而这两种检查需要应用放射性药物,对新生儿或婴幼儿身体会造成伤害,限制了其应用。MRI因具有无辐射、组织对比度及空间分辨率高等特点,已成为新生儿或婴幼儿脑部首选的影像学检查方法。

  MMA患者脑部常规MRI检查序列包括T1WI、T2WI、T2-FLAIRDWI。T1WI主要用于观察神经纤维的髓鞘形成,表现为高信号。香港马经,T2WI主要用于观察神经纤维的髓鞘成熟,表现为低信号。6个月之前主要观察T1WI图像,6个月之后主要观察T2WI图像。因此,MRI检查可以观察正常髓鞘化的形成过程、髓鞘化的发育迟缓或发育不良,对脑发育进行评价。

  早发型MMA患者中枢神经影像学表现主要包括大脑和小脑脑沟不同程度的加深、皮质的萎缩、髓鞘化发育迟缓或发育不良、脑积水以及基底节区(特别是苍白球)的对称性异常信号。晚发型MMA患者中枢神经影像学表现还包括脊髓萎缩等异常改变,其病理改变以脑、脊髓多灶性脱髓鞘为主要特点。MMA患者脑部最常见的影像学表现是脑萎缩,表现为不同程度的大脑和小脑脑沟加深、皮质萎缩、脑外间隙的增宽。脑萎缩的原因其实就是大脑白质体积减少所造成的,也就是白质发育迟缓或发育不良。

  脑萎缩可以直接影响新生儿或婴幼儿大脑神经系统的发育。有研究表明,MMA合并同型半胱氨酸血症患者弥漫性幕上脑白质肿胀比较常见,脑白质肿胀会造成白质的损伤并会累及到U形纤维。脑白质的MR异常信号可能与水肿和髓鞘化发育迟缓、发育不良有关。有学者认为,脑白质损伤病理生理学改变主要是以血管损伤为主,可能与甲基化功能不良、非生理性脂肪酸堆积有关。

  MMA患者脑髓鞘化发育异常通常位于双侧侧脑室前、后角及体部旁白质、半卵圆中心,呈对称分布,不同于脱髓鞘性病变。它与代谢异常所造成的脑内S-腺苷甲硫氨酸缺乏有关。发育异常的髓鞘如果早期不能进行诊断并有效治疗,就会造成脑白质体积的减少,导致患儿预后较差。胼胝体薄在脑白质体积较少患儿中比较常见,是白质体积减少的一种反应。有可能是先天遗传性的或者是获得性的。双侧侧脑室旁及半卵圆中心白质旁MR异常信号和胼胝体薄可能都与髓鞘化发育不良或发育迟缓有关。

  脑积水在MMA患者中也比较常见,有学者提出它的形成机制可能与脑内血管僵硬有关,从而使动脉的顺应性下降、动脉压增高,使动脉传送压无衰减,引起颅内压增高,导致脑积水。而高浓度的半胱氨酸代谢产物对血管壁产生毒性作用,则是造成血管内皮损害的主要原因。基底节区(特别是苍白球)是MMA患者最常受累的部位。形成机制可能与细胞色素C氧化酶和琥珀酸脱氢酶的活性程度降低有关,从而造成毒性有机酸代谢物的蓄积,导致能量需求比较高的基底节区尤其苍白球的损伤。

  MMA患者急性发作期,苍白球在CT平扫图像上表现为低密度;MRI上表现为T1WI呈低信号、T2WI呈高信号、DWI序列呈高信号、ADC图上为低信号,且为对称性分布,MRS显示乳酸峰的升高和N-乙酰天门冬氨酸(NAA)峰的降低。代谢失代偿期,DWI上表现为异常高信号,提示梗塞可能,Trinh等学者认为,这与线粒体功能失常伴乳酸蓄积,导致细胞膜破裂有关。通过合理的药物有效治疗后,DWI上异常高信号可以逐渐消失,恢复正常,被阻扩散消退,乳酸峰降低。因此,许多学者认为DWI的异常高信号反映了部分细胞毒性水肿。而持续存在的DWI异常高信号则提示神经系统的损伤,患者预后较差。尽管基底节区信号异常(特别是苍白球)是MMA患者比较特异性的表现,但该征象的发生率并不是很高。

  综上所述,随着基因技术的快速发展与创新,MMA患者越来越引起临床的高度重视,影像学检查早期发现、早期诊断显得尤为重要,尤其是MRI脑功能成像等技术可以对MMA患者脑发育及脑损伤的程度进行全面评估,并对其进行定性诊断,为临床诊断提供客观依据,有助于判断预后,提高患者生活质量。

  来源:郭斌,杨林峰,曹维金,郭凌飞.甲基丙二酸血症的神经影像学研究进展[J].医学影像学杂志,2019,29(09):1575-1577.